Трамал

Современные возможности оптимального лечения хронической боли у онкологических больных

Брюзгин В.В.

Одним из важнейших вопросов биомедицинской этики является проблема оказания паллиативной помощи инкурабельным онкологическим больным, т.е. больным, безнадежным в плане перспективы продолжительности жизни. Основным и наиболее частым проявлением онкологического заболевания является боль. Что такое боль у ракового больного? Навряд ли кому-нибудь следует это объяснять, тем более медицинским работникам, специализирующимся в этой области. По статистическим данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежедневно в мире страдают от боли более 3,5 миллионов онкологических больных, в Российской Федерации число их составляет более 300 000 человек.

Именно ожидание боли, как неизбежности — вот что вызывает страх, смятение и панику, что так пугает людей, когда они слышат роковой для себя диагноз — рак. Боль, и именно неукротимая боль наносит сокрушительный удар по человеческому достоинству, когда больной не видит и не слышит ничего, кроме своей постоянной боли.

Боль сводит к минимуму ограниченные болезнью жизненные ресурсы пациента. Устранение боли — это не только уменьшение страданий больного, но и создание оптимальных условий на оставшийся период жизни.

Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачественной опухоли больные испытывают в 60-80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70-80-х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ». Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем при их неэффективности — слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один-два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним из достижений современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах — пролонгированного действия, трансдермальные терапевтические системы.

В настоящей публикации мы поставили перед собой задачу проанализировать как весь спектр анальгетиков, используемых в настоящее время для лечения хронического болевого синдрома, так и лекарственные формы, в которых они выпускаются и могут быть в оптимальном режиме применены у онкологических больных. Основополагающим положением лечения хронической боли у онкологических больных является длительность лечения при максимуме удобства для пациентов, т.е. качество их жизни должно быть во «главе угла» при подборе схемы применения анальгетиков и выборе пути их введения. До недавнего времени практически всюду использовались инвазивные, т.е. инъекционные способы обезболивания. Однако достижения фармакологии в современной терапии боли позволяют пациенту избавиться от болезненных ощущений при введении анальгетиков и перейти на лекарственные формы анальгетиков для неинвазивного применения.

Инвазивные способы обезболивания

Подкожное введение препарата предусматривает использование анальгетика непрерывно и длительное время: а) через катетер типа «бабочка», введенный в клетчатку передней грудной или брюшной стенки; б) посредством имплантированных портативных помп, когда введение лекарства происходит постоянно в заданной дозировке или пациент нажатием на мембрану помпы через кожу осуществляет подачу очередной дозы самостоятельно. Пополнение резервуара помпы происходит введением анальгетика шприцом через резиновую его стенку, возможно до 500 прокалываний иглой. Через катетер типа «бабочка» возможно как периодическое введение анальгетика с учетом длительности его действия, так и постоянное медленное введение с заданной дозой в единицу времени при помощи электрических программируемых дозаторов, которые широко используются для непрерывного ведения химиопрепаратов. Для кратковременного лечения используются внешние катетеры, в том числе и располагаемые туннельно под кожей. Для пролонгированного обезболивания в течение от нескольких недель и месяцев предпочтительнее применять системы механической постоянной или прерывистой подачи анальгетиков в виде различных помп. Эти методики могут применяться и в домашних условиях после их установки врачом и обучения уходу за системой родственников или членов семьи пациента. Для анальгезии с использованием этих методик обычно применяются опиоиды. Длительные подкожные инфузии позволяют поддерживать постоянный уровень концентрации анальгетика в плазме крови, избежать пиков. Относительная простота и небольшая стоимость аппаратов позволяют рекомендовать их для широкого применения у онкологических больных в генерализованной стадии заболевания.

Противопоказанием для использования этих методик является генерализованная лимфоэдема, повышенная кожная болевая чувствительность, нарушения периферического кровообращения, наличие элементов воспаления на коже и ее скарификация. Следует также помнить о возможности развития толерантности к анальгетику, побочных проявлений, таких как недержание мочи, запоры, кожный зуд, а также повреждении системы подачи лекарств, инфекции.

Внутривенное введение при лечении хронической боли у онкологических больных — путь вынужденный и используется в случаях, когда подкожное введение противопоказано. Прямым показанием является необходимость срочного купирования боли в случаях ее «прорыва» при длительном пациент-контролируемом обезболивании любыми другими способами, а также наличие постоянного внутривенного катетера для проведения химиотерапии или других нужд. Обычно при этом используются опиоиды, что требует врачебного контроля за процедурой в связи с возможностью развития сильных побочных действий опиоидов, в частности, угнетения дыхания вплоть до его остановки. Преимущества от внутривенного введения опиоидов по сравнению с прерывистыми дозами «по требованию» внутримышечно или подкожно, включают меньшую болезненность при инъекциях, меньшую задержку при подготовке и введении лекарства и более высокую эффективность. Внутривенный метод обеспечивает наиболее быстрое обезболивание, но продолжительность обезболивания при этом короче, чем при других способах обезболивания.

Интраспинальное введение небольших доз наркотического анальгетика или нейролитического препарата в эпидуральное пространство или непосредственно в ликвор в субарахноидальное пространство для взаимодействия с опиоидными рецепторами в области задних рогов спинного мозга осуществляется через катетер. Данная методика требует опыта, знания кропотливой техники, умелой системы поддержки со стороны членов семьи, медицинского персонала и сложного контроля, что не всегда осуществимо. В качестве анальгетика используется обычно морфин, однако возможно и альтернативное использование таких препаратов, как омнопон, норфин, фентанил, суфентанил. Кроме взаимодействия с опиоидными рецепторами, интраспинальный морфин и его аналоги поступают в систему кровообращения через разветвленное эпидуральное сосудистое сплетение, препараты переносятся с током спинномозговой жидкости к головному мозгу, что способствует проявлению побочных эффектов в виде седативности и тошноты. Высоколипофильные опиоиды, такие как фентанил и суфентанил, меньше распространяются по спинномозговой жидкости, но также поступают в кровь и переносятся к головному мозгу через системное кровообращение.

При неэффективности опиоидов и неконтролируемой боли возможно интраспинальное введение нейролептических препаратов для медленного разрушающего воздействия на проводящие нервные волокна при непосредственном контакте их с химическими агентами, такими как этиловый спирт, фенол. Введение препаратов осуществляется через устанавливаемый постоянный катетер как разовыми инъекциями, так и с использованием наружных или имплантированных помп. Для лечения хронической боли эти методики в последнее время стали применяться реже.

Внутрижелудочковое введение опиоидов, в частности, морфина, непосредственно в желудочки головного мозга по эффективности сравнимо с интраспинальным введением. Применяется чаще всего при опухолевом поражении нервных сплетений в области головы и шеи, которое сопровождается сильной болью, некупируемой другими способами. Для обеспечения оптимального обезболивания используются небольшие дозы морфина, не более 5 мг ежедневно.

Препарат вводится интравентрикулярно через устанавливаемый катетер, соединенный с подкожным резервуаром для периодического введения лекарства или с инфузионной помпой для непрерывного введения. Осложнения встречаются редко, наиболее частое — инфицирование.

Неинвазивные способы обезболивания

Трансдермальное введение — наиболее удобный способ обезболивания онкологических больных — достигается за счет размещения на коже пластыря, содержащего резервуар с фентанилом. Оригинальная трансдермальная терапевтическая система (ТТС) «Дюрогезик» позволяет обеспечить адекватное обезболивание одним пластырем в течение 72 часов. ТТС с фентанилом представляет собой прямоугольный прозрачный пластырь, состоящий из четырех функциональных слоев. В направлении от наружной поверхности пластыря к коже слои расположены в следующем порядке: наружный защитный слой из полиэфирной пленки с нанесенной маркировкой, обозначающей название препарата и его дозировку, резервуар с фентанилом, мембрана, регулирующая скорость выделения фентанила, и силиконовый липкий слой. Адгезивный слой покрыт защитной пленкой, которую перед употреблением удаляют. ТТС «Дюрогезик» имеет рабочую поверхность 10, 20, 30 и 40 см2, что соответствует выделению 25, 50, 75, и 100 мкг фентанила в час, что в перерасчете на суточную дозу составляет 0,6, 1,2, 1,8, и 2,4 мг соответственно. Пластырь помещается на участок чистой кожи, лишенной элементов воспаления и волосяного покрова. После аппликации ТТС концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12-24 часов и далее остается постоянной в течение оставшегося времени, обеспечивая общую длительность адекватного обезболивания до трех суток. Доза препарата пропорциональна площади пластыря. После удаления ТТС и завершения лечения концентрация фентанила в крови медленно снижается, причем 50% снижение концентрации происходит в течение 13-22 (в среднем 17) часов. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов период полувыведения препарата увеличивается.

Доза препарата подбирается индивидуально, причем начальная оценка максимального анальгетического эффекта фентанила может быть осу- ществлена не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС. Первоначальная доза у пациентов, не принимавших ранее наркотических анальгетиков, минимальная и составляет 25 мкг/ч. У пациентов с развившейся толерантностью к опиатам при переходе к применению Дюрогезика эквивалентная доза последнего рассчитывается по специальным таблицам. Если после первой аппликации адекватное обезболивание не достигнуто, то последующая доза может быть увеличена только после окончания действия предыдущего пластыря, т.е не ранее чем через 72 часа после его размещения. Таким образом, дозу можно увеличивать каждые 3 дня, обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч. При превышении дозы в 100 мкг/ч одновременно используются несколько пластырей в соответствующей суммарной дозировке. При дозе Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч, могут быть использованы дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков.

Абсолютными показаниями для применения ТТС «Дюрогезик» являются ситуации, когда у пациентов имеются затруднения для регулярного приема анальгетиков «per os». Часто пациенты, испытывающие сильные запоры при приеме морфиносодержащих препаратов, после перехода на Дюрогезик практически избавлялись от проблем со стулом.

Противопоказанием для применения ТТС «Дюрогезик» является наличие генерализованной лимфоэдемы.

В 2002 г. в России зарегистрирована новая ТТС — Транстек, содержащая 20, 30 или 40 мг бупренорфина гидрохлорида со скоростью высвобождения 35, 52,5 и 70 мкг/час соответственно. Один пластырь действует в течение 72 часов.

Введение per os в основном предусматривает прием лекарств в виде таблеток и капсул, реже — растворов, сиропов. Традиционная лекарственная форма для анальгетиков «таблетка», по сути, претерпела в последние десятилетия принципиальные изменения. Появились анальгетики пролонгированного действия, которые оказывают обезболивающий эффект в течение 12-24 часов, т.е. их можно принимать 1-2 раза в сутки. Последнее обстоятельство является наряду с неинвазивной формой обезболивания большим удобством для онкологических больных, лечение хронического болевого синдрома у которых может длиться многие месяцы. Наибольшее распространение среди таких опиоидов получил препарат, наиболее известный под названием «MST-Continus» — морфина сульфат таблетированный пролонгированного действия (длительность действия — 12 часов).

Подобный эффект достигается за счет оригинальной лекарственной формы, представляющей собой матрицу из гидроксиалкилированной целлюлозы и высших алифатических спиртов, на которой располагается лекарственное начало, в данном случае — морфина сульфат. Таблетки поступают в желудочно-кишечный тракт, где под действием гастроинтестинальных соков происходит набухание целлюлозы и постепенное смывание лекарства с поверхности композиционной таблетки; неудержимое, быстрое смывание тормозится спиртами; таким образом, равновесие между функцией целлюлозы и спиртов обеспечивает равномерность поступления препарата в желудочно-кишечный тракт, а после всасывания — и в кровоток. Таблетки вы- пускаются в различных дозировках — 10, 30, 60, 100, 200 мг, и каждая из них имеет свою оригинальную окраску.

Среди анальгетиков, используемых для лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных, широкое применение нашли таблетки дигидрокодеина (DHC), просидол, Трамал (его пролонгированная форма — Трамал ретард. Длительность действия 12 часов. Дозировки по 100, 150 и 200 мг в таблетке), трамундин. В ряде стран используется препарат, оказывающий анальгетическое действие в течение 24 часов, имеющий название СМОРД (MXL) — сульфат морфина одноразового действия.

Трансмукозальное и сублингвальное введение — осуществляется за счет всасывания лекарства через слизистую оболочку полости рта. Анальгетик в лекарственной форме в виде таблетки или леденца располагается в защечном или подъязычном пространстве, слюна способствует быстрому его растворению и всасыванию. Способ применения отличается от других простотой применения и быстротой наступления анальгетического эффекта, что особенно важно и удобно для купирования «прорыва боли», т.е контроля ситуации, когда при систематической противоболевой терапии определенным анальгетиком возникает спонтанный приступ сильной боли. Выпускаемые отечественной фармацевтической промышленностью таблетки «просидол» (высокоэффективный опиоид) специально предназначены для подъязычного использования. В настоящее время в ряде стран для лечения «прорыва боли» применяется препарат Actiq (оральный трансмукозальный цитрат фентанила).

Интраназальное введение — альтернативный способ приема лекарства в случаях, когда больной не может больше принимать анальгетики через рот. В настоящее время несколько лекарственных форм находятся в стадии изучения (фентанил, суфентанил, морфин), однако существует спрей, содержащий буторфанола тартрат, известный под названием стадол, которым орошается слизистая полости носа — за счет быстрого всасывания наступает анальгетическое действие препарата в короткий срок. Преимущество: удобство использования и быстрота наступления эффекта, что имеет значение при лечении «прорыва боли».

Ректальное введениевозможно для различных препаратов — как ненаркотических анальгетиков (НПВП), так и опиоидов (морфин, оксикодон), которые выпускаются в виде свечей. В ряде случаев можно исполь- зовать этот путь и для применения таблеток морфина сульфата пролонгированного действия (MST-Continus). Действие препаратов при этом осуществляется, минуя желудочно-кишечный тракт за счет всасывания и поступления в системный кровоток через ректальную венозную сеть. Этот путь введения показан при наличии разнопричинной тошноты и рвоты, дисфагии, обструкции толстой кишки, когда предписано пред- или послеоперационное голодание. Всасываемость и длительность действия препарата не отличаются от таковых при приеме per os. He следует применять эту методику при диарее, у пациентов с анальными трещинами, пожилых или немощных больных, не способных разместить суппозиторий. У ряда больных этот путь введения лекарств невозможен по морально-этическим или религиозным соображениям.

Многообразие лекарственных форм, в которых выпускаются анальгетики различного класса, и различные пути их введения позволяют эффективно осуществлять лечение хронической боли у онкологических больных. Примером такого многообразия может служить Трамал(трамадола гидрохлорид). Препарат является синтетическим опиоидным анальгетиком центрального действия, истинным агонистом в отношении опиоидых рецепторов, в частности, в большей степени к m-рецепторам. Производство Трамала в различных лекарственных формах делает данный анальгетик доступным для использования в различных ситуациях. В частности, Трамал выпускается в следующих лекарственных формах: раствор для инъекций в ампулах по 1-2 мл, содержащих 50 или 100 мг препарата соответственно (в упаковке 5 ампул); капсулы по 50 мг (в упаковке 20 капсул); капли для приема внутрь, содержащие в 0,5 мл (20 капель) 50 мг препарата (в 1 флаконе 10 мл раствора); свечи по 100 мг трамадола гидрохлорида в каждой (в упаковке 5 свечей).

Раствор для иньекций назначают внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для внутреннего использования применяются капсулы, которые следует принимать до, во время и после приема пищи с небольшим количеством жидкости. Капли принимаются на небольшом кусочке сахара или вместе с небольшим количеством жидкости. Свечи вводят в прямую кишку. Доза устанавливается в зависимости от интенсивности болевого синдрома. Для лечения хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных препарат наиболее часто используется в разовой дозировке 50-100 мг (1-2 капсулы, 20-40 капель, 1 свеча, 1-2 мл раствора для инъекций). Если после первого однократного приема не получен удовлетворительный анальгетический эффект, то через 30-60 минут разовую дозу 50 мг следует повторить. При сильной интенсивности болевого синдрома разовая доза изначально может быть 100 мг. Обычная суточная доза составляет 400 мг трамадола гидрохлорида. В некоторых случаях при очень сильной интенсивности боли суточная доза может быть и более высокой. Имеются некоторые особенности в дозировке в зависимости от возраста больного: так, детям в возрасте старше 1 года доза определяется из расчета 1-2 мг/кг массы тела. Суточная доза в количестве 4-8 мг/кг обычно является оптимальной. У пожилых пациентов старше 75 лет интервал между приемами Трамала может быть увеличен, что связано с индивидуальными особенностями, обусловленными возможностью замедленного выведения. У больных с патологией печени и почек следует по тем же причинам удлинять интервал между приемами разовых доз препарата.

Пролонгированная форма Трамала — Трамал ретард — представляет собой покрытые облочкой таблетки, содержащие 100 мг активного вещества. Препарат быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме после приема таблеток ретард достигается через 4-5 часов, обеспечивая достаточную, эффективную концентрацию в плазме в течение 12 часов. Биодоступность составляет 68%. Трамал ретард назначают взрослым и детям старше 14 лет (массой тела свыше 50 кг) внутрь, независимо от времени приема пищи, в дозе 100 мг (1 таблетка ретард, покрытая оболочкой) 2 раза в сутки. В случае недостаточного обезболивания, доза может быть увеличена до 200 мг 2 раза в сутки. Интервал между приемами препарата составляет обычно 12 часов. Ретардная форма препарата позволила вдвое снизить суточную дозу при сохранении идентичного анальгетического действия. Увеличение суточной дозы до стандартной для трамадола в 400 мг позволяет использовать данный анальгетик у больных для эффективного лечения хронической боли более высокой интенсивности — сильной и очень сильной.

Побочное действие трамадола гидрохлорида не отличается от такового у слабых опиоидов. Наиболее часто встречаются реакции со стороны пищеварительного тракта: тошнота, сухость во рту, реже — запоры, боли в животе. Иногда могут наблюдаться реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, головной боли, сонливости. Ни в наших клинических наблюдениях, ни по литературным данным не было отмечено такого грозного и характерного для опиоидов осложнения, как угнетение функции дыхания. Тем не менее теоретически нельзя полностью исключить этого побочного проявления в случаях превышения дозы трамадола, особенно на фоне приема других препаратов, угнетающих ЦНС. Достаточно редко наблюдаются аллергические реакции в виде дерматологических изменений типа сыпи, гиперемии. При длительном применении трамадола возможно развитие лекарственной зависимости, что требует обязательного врачебного контроля за приемом препарата (особенно при лечении хронического болевого синдрома).

При передозировке препарата, что может выражаться обморочным или бессознательным состоянием, падением артериального давления, судорогами, затруднением дыхания вплоть до его остановки, следует использовать антагонисты опиоидов, в частности, налоксон, что приводит к активизации дыхания с одновременным снижением анальгетического действия. При появлении судорог возможно применение антиконвульсантов.

В последнее время появился еще один препарат, содержащий в своей основе трамадола гидрохлорид. Это анальгетик, известный под названием «Залдиар», который выпускается в виде таблеток, содержащих 37 мг трамадола и 325 мг парацетамола. Подобная комбинация позволила повысить возможности обезболивания у онкологических больных, особенно имеющих поражение костей скелета. Это стало возможным за счет различных механизмов анальгетического действия каждого из компонентов, входящих в состав залдиара.

Таким образом, в настоящее время существуют реальные возможности для адекватного и эффективного купирования хронического болевого синдрома с использованием неинвазивных анальгетиков, что особенно важно для хронических больных, вынужденных использовать анальгетики длительное время. Этим требованиям в полной мере соответствуют содержащие трамадола гидрохлорид препараты, за которыми перспективное будущее.